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Plus de 70 % des gliomes de bas grade portent une mutation hétérozygote R132H dans le gène codant pour l'isocitrate déshydrogénase 1 (IDH1).Cela confère à l'enzyme la nouvelle capacité de convertir l'α-cétoglutarate en 2-hydroxyglutarate, conduisant finalement à la tumorigenèse.La principale source de production de 2-hydroxyglutarate est la glutamine, qui, dans le cancer, est également une source d'anaplérose du cycle de l'acide tricarboxylique (TCA).Une autre source d'anaplérose est le flux de pyruvate via la pyruvate carboxylase (PC), qui est une voie courante dans les astrocytes normaux.Le but de cette étude était de déterminer si le PC sert de source d'anaplérose TCA dans les cellules mutantes IDH1 dans lesquelles la glutamine est utilisée pour la production de 2-hydroxyglutarate. Des astrocytes humains normaux immortalisés conçus pour exprimer IDH1 mutant hétérozygote ou IDH1 de type sauvage ont été étudiés.Le flux de pyruvate via PC et via la pyruvate déshydrogénase (PDH) a été déterminé en utilisant la spectroscopie par résonance magnétique pour sonder le marquage du [2-¹³C]glucose dérivé du ¹³C-label led glutamate et glutamine.Des tests d'activité, RT-PCR et Western blot ont été utilisés pour sonder l'expression et l'activité des enzymes pertinentes.Les données de l'Atlas du génome du cancer (TCGA) ont été analysées pour évaluer l'expression des enzymes dans des échantillons de gliome humain. Par rapport aux cellules de type sauvage, les cellules mutantes IDH1 ont considérablement augmenté le flux fractionné à travers le PC.Cela a été associé à une augmentation significative de l'activité et de l'expression de la PC.Simultanément, l'activité de la PDH a diminué de manière significative, probablement médiée par une augmentation significative de la phosphorylation inhibitrice de la PDH par la PDH kinase 3. Conformément à l'observation dans les cellules, l'analyse des données du TCGA a indiqué une augmentation significative de l'expression de la PC dans les échantillons de gliomes humains exprimant l'IDH mutant par rapport aux échantillons sauvages. type IDH.Nos résultats suggèrent que les modifications de la PC et de la PDH peuvent jouer un rôle important dans l'adaptation cellulaire à la mutation IDH1 et peuvent servir de cibles thérapeutiques potentielles.